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突破天堑,KRAS突变型非小细胞肺癌(NSCLC)治疗开启新时代
发布时间:2019年08月01日 浏览次数:483 分享至:

全球每年有超过150万人死于肺癌。如果肺癌患者携带的是KRAS基因,那么治疗起来是非常困难的,目前还没有有效的治疗方法,因为KRAS基因就像人体的开关,一旦这种基因发生了突变,就会促进肿瘤组织的生长,会导致肿瘤组织的转移和扩散。

 

在癌症治疗领域,KRAS是一道难以逾越的天堑。尽管人们在60多年前就明确了它在癌症发病中的作用,但时至今日,我们依然没有开发出一款能够抑制KRAS突变的药物。因此,KRAS突变被行业认为“无药可治”。


2019年20届国际肺癌大会于7月25-27日在美国亨廷顿海滩召开。大会上医学博士Vassiliki Papadimitrakopoulou 表示,几项有前景的正在进行的联合研究,已经开启了治疗KRAS突变型非小细胞肺癌(NSCLC)的激动人心的时代。


KAS是30多年前在人体中发现的第一个致癌基因,但由于这个蛋白靶点缺少传统意义上的小分子结合口袋,导致目前仍认为“不可成药”。KRAS突变多见于实体瘤。特定位点的KRASG12C突变在NSCLC中的发生率大约为13%,在结直肠癌中大约为3%-5%,在其他实体瘤中大约为1%-2%。

一、KRAS 抑制剂 AMG 510

美国安进旗下的AMG 510 是通过结合KRAS蛋白表面隐藏的沟槽来发挥作用,可以与突变的KRAS蛋白上的半胱氨酸发生不可逆结合,从而使KRAS进入失活状态。


AMG 510在2019年ASCO年会上发表了研究结果,显示KRAS+ NSCLC治疗前的反应率为50%。研究纳入了35例KRAS突变实体瘤患者,其中14例为NSCLC, 19例为结直肠癌,2例为阑尾癌。

 

在10例可评估的NSCLC患者中,有5例(50%)获得部分缓解(PR),4例疾病稳定(SD),疾病控制率达到90%(9/10);5例获得PR的患者在读取数据时已经治疗7.3-27.4周,并且仍在接受治疗。其中有1例获得PR的患者在读取数据后病情继续改善,在第18周获得完全缓解(CR)。在该项I期研究所测试的4个剂量水平下,未发现AMG510的剂量限制性毒性。AMG510治疗相关的不良事件主要是1级轻微,发生率68%。有2例3级治疗相关不良事件,包括贫血和腹泻。未见4级以上严重治疗相关不良事件。


二、抑制 SHP2

随着治疗KRAS阳性非小细胞肺癌的潜力越来越大,其他临床研究也有了新的希望,寻找治疗KRAS阳性非小细胞肺癌的药物。目前正在探索的一个关键目标是SHP2,它位于RAS-RAF-MEK信号级联的较高位置,允许潜在的更广泛的活动。在临床前研究中,SHP2抑制有助于预防MEK抑制剂的适应性耐药。此外,在抑制SPH2,抗肿瘤免疫和PD-1抑制方面也有潜在的协同作用。

 

目前在临床试验中,两种主要的SHP2抑制剂是Revolution Pharmaceuticals生产的RMC-4630和诺华生产的TNO155。目前,这两种药物都作为单一疗法进行剂量发现研究(RMC-4630,  NCT03634982;TNO155 NCT03114319)。

 

此外,I/II期研究正在探索RMC-4630联合MEK抑制剂cobimetinib (Cotellic)用于KRAS、BRAF或NF1 (NCT03989115)中存在畸变的实体肿瘤患者。一项Ib期研究正在观察TNO155与PD-1抑制剂斯巴达利珠单抗或CDK4/6抑制剂ribociclib联合治疗基因指定的晚期恶性肿瘤。另一项尚未开始的研究将着眼于TNO155与米拉蒂治疗公司(Mirati Therapeutics)的KRAS G12C抑制剂MRTX849联合使用,后者也正在作为单一药物进行研究。

 

Papadimitrakopoulou博士 说:“可能需要采用联合疗法。”SHP2抑制剂联合治疗可能提高MEK抑制剂的疗效,也可能提高KRAS直接抑制剂的疗效。到目前为止,这是一个令人印象深刻的组合。”


三、联合研究 MEK 抑制作用

一波新的MEK抑制剂组合也开始出现在KRAS突变的NSCLC中,在临床前研究中有潜在协同作用的早期迹象。一些最有前途的潜在组合正在研究MEK抑制剂和CDK4/6抑制的双重靶向治疗组合,以及MEK和免疫检查点抑制的组合。

 

MEK抑制剂binimetinib (Mektovi)正在对KRAS突变肺癌患者进行一系列临床试验,包括研究该药物与化疗联合使用(NCT02185690、NCT02964689)和palbociclib (NCT03170206)。

 

值得注意的是,许多研究也在关注使用免疫疗法的比尼美替尼,包括一项Ib/II期研究,该研究考察了该制剂与PD-L1抑制剂avelumab (Bavencio)联合使用或不使用PARP抑制剂talazoparib (Talzenna)治疗ras突变实体瘤患者(NCT03637491)。MEK抑制剂曲米替尼(Mekinist)也在Ib/II期imbattl -2试验(NCT03225664)中与PD-1抑制剂pembrolizumab (Keytruda)一起被检测。


参考资料:https://www.onclive.com/conference-coverage/ilc-2019/novel-therapies-elicit-excitement-in-KRAS-nsclc